［會議精華］2022台灣小兒內分泌專家會議
本會於 111 年10月23日舉辦「台灣小兒新陳代謝內分泌生長激素治療專家會議」，邀請小兒新陳代謝內分泌專科醫師針對生長激素治療內容與療程進行交流。
背景說明
自 2020 年 10 月開始，台灣精準兒童健康協會 (Taiwan Precision Child Health Association, TPCHA) 在全台進行訪談；訪談對象橫跨北中南，致力於探討一系列小兒身材矮小的問題。去年邀請全台專家，針對不明原因身材矮小 (Idiopathic short stature, ISS) 治療中提及治療的時間與條件、起始治療劑量、治療完成時間、療效反應定義與劑量調整，熱烈討論並凝聚共識 (請參照前次會議精華)。由於在前次會議中有專家提出，治療過程中遇到青春期，男生和女生骨板閉合多久前治療較合適？因為骨板閉合與治療時機，會需要考量骨齡大於實際年齡 (BA > CA) 及骨齡等於實際年齡(BA = CA) 治療狀態；這些往往會牽涉到性早熟、青春期治療，以及生長激素 (Growth hormone, GH) 和性腺激素釋放素促進劑(Gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa) 合併用藥等問題。同時部分 ISS 患者亦可能會合併用藥治療。
因此今年我們延續這個主題，進一步深究全台專家對於 GH 治療過程中合併使用 GnRHa 的看法。自 2022 年 4 月開始， TPCHA 在全台進行訪談共 17 位專家 (北部8 位、中部 6 位及南部 3 位)，了解各醫師在臨床上，針對以下議題的看法：
- 合併治療條件
- 合併用藥方法
- 起始劑量與調整劑量
- 停止治療
- 療效反應與療效因素
- 安全性
此次會議於 2022 年 10 月 23 日在台中舉行，共有 13 位小兒遺傳及小兒內分泌科的專家於現場和線上參與，深入徵詢在場專家的看法，期待為小兒身材矮小在青春期的治療議題，為台灣治療方針建立共識。
縱觀國際文獻對於 GH 及 GnRHa 合併治療的探討
中樞性早熟 (Central precocious puberty, CPP) 目前仍維持自 2009 年以來的共識： progressive CPP 沒有接受治療下，男生平均身高 156 cm，相較正常平均身高損失約 20 cm；CPP 的女生平均身高 152 cm，相較正常平均身高約少 10 cm。治療 CCP 時，使用 GnRHa 可能會觀察到生長速度變慢(註1)，其潛在機轉可能是青春期時 IGF–1 會上升，但用 GnRHa 治療後會導致 IGF–1 下降，同時 IGFBP–3 也會減少，間接使得 free IGF–1 降低， 以致成長遲滯。因此適時介入 GH，是一個改善生長問題的選項。合併 GH 對生長速度 可能帶來正面影響；研究指出，GH 與 GnRHa 合併治療會讓預估身高 (Predict adult height, PAH) 增加 4.7 – 8.2 cm(註2)。
韓國研究指出，針對 CPP，一開始都以 GnRHa 治療，如果 PAH 已經落至同年齡同 族群的 5 個百分位，即建議合併 GH。此外，治療第一年的生長速度 < 5 cm/year，也建 議合併 GH 治療。中國研究指出，GH 介入的條件建議是生長速度落在 –1 SD 時，另有 研究提出生長速度 < 4 cm 或是沒有改善時，亦為合併使用 GH 治療的時機。ISS 治療方 面，對於合併治療的看法非常分歧；中國有研究建議男生 BA 快 13 歲、女生快 12 歲接 受治療，雖然介入時機已晚，但也得到很顯著的效果。
(註1) Müller J, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000 Jul;13.
(註2) Bereket A. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017;9(Suppl 2):33-48
【專家意見】
與會醫師對於考慮合併治療的 PAH 最低標準不同，基本為：女生 < 153 cm、男生 < 165 cm。有醫師提及以 BA 來當作是否治療 CPP 的標準， 可能有些疑慮。在場全數醫師都不會看 PAH 和 MPH 的差距；由於 MPH 也有一個頗大的正負範圍，所以醫師們覺得以此為參考的價值不大。醫 師們基本考量為：追蹤孩童本身成長速度、家長的需求、孩童的動機， 生活習慣 (lifestyle modification)。多數醫師不會一開始就合併治療；先看 當下患者的問題，再視治療情況決定是否需要合併用藥。當生長速度一 年 < 3 cm 則會積極考慮。及早就診，爭取更多成長空間是與會專家的一 致共識。
【專家意見】
針對 ISS 的孩童，若先以 GH 治療，再合併 GnRHa 的條件，在場專 家認為發育得很快接近青春期、生長速度 < 4 cm/year、BA 開始加速或超 前許多，是否達到家長跟小朋友的期望值以及經濟考量。多數醫師會先 要求小朋友調整生活習慣以控制青春期進展及 BA 生長速度。另有與會醫 師提及，單靠 PAH 一個參考點，須小心判斷治療策略。 對於 CPP 的孩童，醫師們會選擇先控制 BA 進展為主，如果進入青春 期，或是 GnRHa 治療一段時間後仍不盡理想，就會考慮合併 GH 治療。
青春期、生長速度、追蹤 BA 及家長的理想是醫師會考慮合併治療的關鍵
起始劑量及調整劑量
GH：
多數醫師針對 ISS 或是 CPP 導致身材矮小的患者，GH 起始劑量並無不同。全台訪談中，近半數醫師的選擇起始劑量為 0.25 mg/kg/week(0.178 – 0.35 mg/kg/week)。大部分醫師 GH 最高劑量通常不超過 0.35mg/kg/week；依醫師臨床使用經驗為主，以體重變化調整施打劑量，觀察 IGF–1 變化 (以 +2 SDS 為臨界標準)。目前 GH 劑量調整上，醫師們依據臨床經驗有兩種調整方式：漸進式調整自 0.25 mg/kg/week 起，每次增加 0.02 – 0.05 mg/kg/week，或多增加 5 – 10% 劑量；固定式調整為每次劑量增加 0.014 mg/kg/week。
GnRHa：
目前 GnRHa 有兩種劑型 (3.75 mg/month 及 11.25 mg/3 month)，多數醫師兩種劑型都會考慮 使用；先用每個月的劑型至少三個月後確定控制 穩定，才會使用三個月的劑型。而主要使用 3.75 mg 的醫師認為該劑型比較好追蹤病人的狀況； 有醫師指出，文獻證實此效果比較好，推測是就 診頻率較高對遵醫囑性有正面幫助。而偏好使用 11.25 mg 的醫師，則是考慮到家長與孩童的時間 及地緣距離問題。 除非療效反應不佳，大部分醫 師不會調整 GnRHa 劑量。多數醫師不會因為體重 變化而調整劑量，部分醫師會依照仿單建議，若 體重 < 20 kg 則使用 1.88 mg (半支)，若體重 ≥ 20 kg 則使用 3.75 mg (一支)；也有醫師會先要求患 者控制體重。除了調整施打劑量，亦有縮短施打 間隔時間；一個月劑型縮短為三週打一次，而三 個月劑型則壓縮成十到十一週打一次。
停止治療
根據文獻指出，如果 CPP 在 6 歲之前被診斷出來的話，接受治療後平均可增高9 – 10 cm；如果在 6 到 8 歲之間診斷出來，則平均可得 4.5 – 7.2 cm；至於快速進展型性早熟 (Early fast puberty, EFP)，頂多 1 cm (註3)。
縱觀 meta–analysis 在合併用藥方面的討論，目前臨床觀察有兩個現象：(1)合併用藥較單用 GnRHa 可多 2.8 – 4.3 cm，(2) 合併用藥治療需大於一年才會有顯著幫助。
(註3) Lazar L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3483-9
【專家意見】
合併用藥治療 ISS 或 CPP caused SS，多數醫師選擇先停用 GnRHa，主要基於生長速度的變化，使用藥物控制 BA，孩子生長一定會趨緩，因此考慮先停 GnRHa 來觀察後續 GH 治療下的情況，GnRHa 至少一年要
有 2 cm 以上成長，合併用藥至少要達到生長速度 4 cm/year；另外，BA超前及青春期已近，也是考慮先停用 GnRHa 的原因，大多醫師希望不要違反自然，讓孩子到了青春期就自然發育。
亦有醫師考慮當骨板密合時，兩個藥物一起停止使用。少數醫師選擇先停用 GH，原因是療效不佳，接受治療卻一年長不到 2 – 3 cm 或是骨板已無空間；此外，有醫師表示，先停 GH 比較容易發生在 ISS 孩童身上，例如進入青春期，BA 長得不錯且達到該有百分位，則可能讓孩子接著自然發育。健保規範及父母想法亦是全數醫師都會考量的重點。
建議與家長說明，PAH 只是一個估計，也要強調飲食運動睡眠是更為重要的。
療效因素及療效反應
療效會被綜合因素所影響，生活作息與治療時機仍是關鍵。此外，像是遺傳、遵醫囑性、治療時間長度、青春期、小孩本身的意願與父母的經濟能力皆是醫師們提及影響療效的原因。根據文獻，合併治療會有比較好的預後，介入時機為小於 10 歲開始治療的話，效果會比較好，再來就是治療要超過一年(註4)。研究指出，經由兩年合併治療，起步雖晚 (大於 12 – 13 歲)，男生有達到 MPH(註5)。Meta–analysis 的結果來看，ISS 在合併治療方面的個體差異很大(註6)。
(註4) Wang M, et al. Sci Rep. 2016 Apr 13;6:24259.
(註5) Li S., et al. Endocrine. 2020 Sep;69(3):615-624.
(註6) Song W., et al. Int J Endocrinol. 2018 Dec 30;2018:1708650
【專家意見】
生長速度是醫師們評斷合併療效反應的最主要依據，好的標準是至少平均每年成長 3 cm 以上 (每年成長 3 – 8 cm 均有醫師考慮)。有醫師提及 PAH 需比治療前多 2 – 5 cm，或是 BA 與 CA 需慢慢拉近。此外，符合
家長的期待，並協助家長計算整個療程費用與預期療效是不可或缺的。生理期是否已確實啟動也會左右合併治療的療效反應。另有專家提到，臨床觀察 MPH 越好，治療效果越好。
合併用藥安全性
安全達到理想身高是最重要的。目前文獻指出，合併使用 GnRHa 與 GH ，對社會心理功能 (Psychosocial function) 尚未發現不利影響(註7)；潛在副作用包括體重增加、不良骨礦化作用和對心理的影響(註8)。亦有醫師建議，血糖變化也須適時監測。
(註7) Mauras N, et al. Endocr Rev. 2022 May 27;bnac014.
(註8) Wit J M, et al. Eur J Endocrinol. 2004 Aug;151
【專家意見】
GH 與 GnRHa 合併治療時的相關安全性，與單用情況下相仿，大致沒有新的安全性事件發生。自 COVID 19 流行以來，醫師們也紛紛在臨床發現許多與確診或疫苗相關的問題。有專家分享，施打過COVID 19 疫苗的孩子而後確診，可能因為重複全身免疫反應，所以後來施打GnRHa 時，不只一位患者有急性過敏反
應，像是眼睛腫與嘴巴腫等。另有多位醫師分享臨床遇到，打了疫苗、確診或吃清冠一號後，遇到影響月經週期的狀況。由於疫情是全球的新挑戰，因此需要更多臨床上細心的觀察與處置調整。
結語與展望
GH 合併 GnRHa 治療是門藝術；原則上專家們依據自己的臨床經驗去調整治療方針。治療過程中需要了解患者背景、生長狀況、持續追蹤 BA 和青春期。治療期間，到底是怎麼先後使用 GH 和 GnRHa，除了醫師專業的臨床判斷，也需看家屬的經濟條件，考慮患者的心理問題。各種綜合考量下，及早治療與適當劑量的介入對身高改善的幫助都是正向的。與會專家知無不言，給大家一個機會互相了解。非常謝謝大家這次的參加！
座長Moderator
朱德明 醫師 (三軍總醫院)
羅福松 醫師 (林口長庚-小兒內分泌暨遺傳科)
蘇本華 醫師 (中山醫學大學附設醫院)
主講人Speaker
林昭旭 醫師 (新竹馬偕-小兒內分泌)
出席專家Expert -依姓氏筆畫排列
王仲興醫師 (中國附醫-小兒遺傳)
林逸首醫師 (衛福部台南醫院小兒遺傳)
侯家瑋醫師 (國泰-小兒遺傳內分泌)
許嘉琪醫師 (中榮-兒童遺傳代謝)
童怡靖醫師 (台大-小兒內分泌)
楊晨 醫師 (北醫小兒遺傳)
溫美紅 醫師 (馨蕙馨兒科內分泌)
蔡立平 醫師 (北慈小兒內分泌) (線上參與)
蔡孟哲 醫師 (成大小兒遺傳代謝暨內分泌) (線上參與)